در سان فرانسیسکو، جیل والنتاین با یک شیوع زامبی و یک ویروس T جدید دست و پنجه نرم می‌کند، لئون کندی در پی یک دانشمند ربوده شده از DARPA است و کلر ردفیلد در حال تحقیق درباره یک ماهی هیولایی است که نهنگ‌ها را در خلیج می‌کشد. با پیوستن به کریس ردفیلد و ربکا چمبرز، آنها متوجه می‌شوند که سرنخ‌های جداگانه‌شان همه به یک مکان واحد، جزیره آلکاتراز، منتهی می‌شود، جایی که یک شر جدید در آنجا ساکن شده و منتظر ورود آنهاست.